Claudin 18.2：创新药企必争之靶点，迈杰转化医学鼎力支持药企临床试验入组及伴随诊断开发-迈杰转化医学

Claudin 18.2：创新药企必争之靶点，迈杰转化医学鼎力支持药企临床试验入组及伴随诊断开发

返回列表 来源：发布日期： 2020.07.11

前言Claudin 18.2 作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。目前为止，国际国内近 20家药企布局了claudin 18.2 靶向药物的开发，大部分在研项目属于单靶点抗体药物，近期 claudin 18.2双抗药物也迎来振奋人心的新进展。（ 1）7月 1 日,国家药品监督管理局药品审批中心（CDE ）受理 Amgen/百济神州的AMG 910 临床试验申请^【¹^】。

图1.CDE官网受理AMG910 临床试验申请截图^【¹^】

AMG 910是一款CD3/ Claudin 18.2 双特异性抗体。ClinicalTrial查询显示，AMG910 目前处于 I期临床，主要目的是评价AMG910在 claudin18.2 阳性的胃癌或胃食管交界处癌成人受试者中的安全性和耐受性^【²^】。

图2.Clinical Trail官网AMG 910 临床试验信息截图^【²^】

（2）此前6 月23日，Sparx Therapeutics 在 AACR-2020年会上首次公布了其claudin 18.2抗体（ Abstract#3361 ）和PD-L1/Claudin 18.2双特异性抗体（ Abstract# 534 ）的临床前结果【3】。后者是目前为止全球首个 PD-L1/ Claudin 18.2双特异性抗体（SPX-301 ），临床前研究小鼠接种实验表明， SPX-301能有效地抑制稳定表达claudin 18.2 的 MC38肿瘤生长，且具有统计学显著（p=0.01 ）。

Claudin 18.2介绍

Claudins是1998年由 Shorichiro Tsukita等人发现的一个蛋白家族，该蛋白家族通过在细胞旁建立屏障来控制细胞间分子的流动。Claudins 的不同亚型在不同组织中表达分布不同，其异常表达与肿瘤的发生发展有关，比如 claudin 1多在结肠癌中表达，claudin 10 多在肝细胞癌中表达， claudin 18多在胃癌中表达^【⁴^】。

图3.Claudins蛋白结构示意图^【⁴^】

Claudin-18具有两个剪接变体，分别为claudin 18.1和 claudin 18.2，两者序列之间仅有八个氨基酸的差异。研究表明，claudin 18.2在正常组织中的表达受到高度限制。 Claudin 18.2的异常表达主要发生在胃癌中，同时在胰腺癌、食管癌、卵巢癌等癌种中也有发现^【⁴^】。Claudin 18.2参与肿瘤的发生发展，并且位于外细胞膜，可与单克隆抗体结合。这些生物学特性都表明 claudin 18.2 是极具潜力的靶向治疗靶点。

Claudin 18.2 药物研发进展

全球范围内，多家药企研发管线涉及claudin 18.2药物：（1 ）从药物种类看，目前靶向claudin 18.2的药物主要有单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T 细胞三种，现阶段药企主要集中在单克隆抗体药物的研发，但是双特异性抗体也有新的进展，比如安进的CD3/Claudin 18.2 双特异性抗体、 Sparx Therapeutics的PD-L1/ C laudin 18.2 双特异性抗体值得期待。（2 ）从研发进展看，目前最快的是安斯泰来的 Zolbetuximab，已经进入III 期临床，其次是创胜、凯兴生命科技、南京传奇处于 I期临床，大部分药企仍处于临床前研究阶段。预计未来3-5 年， claudin 18.2药物将迎来丰收期。（ 3）从适应症看，几乎所有靶向 claudin 18.2 的药物，适应症均包含胃癌，进一步说明claudin 18.2在晚期胃癌的治疗中，是极具潜力的靶点。下表汇总了目前为止 claudin 18.2在研项目的信息：

表1.布局claudin 18.2药物研发的药企及药物研发进展（迈杰转化医学市场部调研汇总，信息来源于药物临床试验登记与信息公示平台、 Clinical Trial及行业新闻，日期截止2020/7/7）

Claudin 18.2检测方法和临床意义
对参加临床试验的患者进行claudin 18.2入组检测，是claudin 18.2 药物临床试验中不可或缺的一环。如图4所示，安斯泰来Zolbetuximab II 期临床试验试验结果表明，使用claudin 18.2 IHC筛选出的>70% 肿瘤细胞中度至强度膜染色的患者可明显获益。

图4. 安斯泰来Zolbetuximab II 期临床试验the MONO study结果表明，>70% 肿瘤细胞中度至强度膜染色的患者可明显获益^【⁵^】

目前主要采用免疫组织化学(IHC)来筛选claudin 18.2 表达阳性患者。由于claudin18.2与claudin18.1 高度同源，蛋白结构及其相似，开发高特异性抗体来检测claudin18.2，是主要的技术难题。迈杰转化医学在 claudin 18.2 IHC 方法开发及验证方面，积累了丰富的项目经验。

迈杰转化医学助力生物标志物claudin 18.2临床试验入组及伴随诊断开发

生物标志物(Biomarker)是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。
伴随诊断（Companion Diagnostic， CDx ）是一种体外诊断技术，通过检测生物标志物，能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而改善治疗预后并降低治疗费用。此外，伴随诊断还有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。
因此，开发检测生物标志物状态的伴随诊断产品，并用于指导患者用药，是实现精准医疗不可或缺的一环。伴随诊断产品的开发与药物开发相辅相成，贯穿整个药物生命周期，从临床试验到药物上市，以及临床用药指导，伴随诊断产品都起着至关重要的作用。
迈杰转化医学做为精准诊断整体解决方案领导者，依托全组学平台专注于药物伴随诊断产品开发及商业化，目前已与多家创新药企建立战略合作关系。迈杰转化医学拥有国内首屈一指的IHC检测平台，配备有Leica Bond Max、Ventana BenchMark、Dako Autostainer Link48三大进口自动化平台，以及用于mIHC检测的Leica Bond RX、PerkinElmerVectra3 System平台，在PD-L1 IHC、Claudin18.2 IHC、Claudin 18.2/PD-L1 mIHC（可在一张切片上进行6个靶点7种抗体染色）检测方面积累了丰富的经验。现已完成PD-L1 IHC（往期好文推荐：PD-L1检测服务与伴随诊断产品全面布局，迈杰转化医学多维度赋能合作伙伴）、Claudin 18.2 IHC、Claudin 18.2/PD-L1 mIHC（往期好文推荐：多重免疫组化技术助力肿瘤精准治疗 -提供可视化肿瘤微环境信息）等多种方法学验证。
目前已为多家药企开展Claudin 18.2 IHC项目合作，特别是PD-L1/ Claudin 18.2 双特异性抗体伴随诊断开发方面，具有无可比拟的技术优势。图5a、5b、5c分别是同一个胃癌样本的HE、PD-L1、Claudin18.2染色结果展示：

图5a.胃癌样本中HE染色结果展示（ 100X）；图5b.胃癌样本中 PD-L1 染色结果展示（100X）；图5c. 胃癌样本中 claudin 18.2染色结果展示（100X）

如有Claudin 18.2IHC/mIHC临床试验入组检测、伴随诊断开发需求，请咨询迈杰转化医学商务部。

参考资料：【1】http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3. 【2】https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260191?term=AMG+910&draw=2&rank=1. 【3】AACR-2020 ， Abstract#3361、Abstract# 534.【 4】Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3 ， Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer， Journal of Hematology & Oncology (2017)10:105. 【5】 O.Türeci, et al. Amulticentre, phase IIa study of zolbetuximab as a single agent in patients withrecurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or loweroesophagus: the MONO study, Volume 30, Issue 9,September 2019, Pages 1487-1495