杰论 | 泛癌种疗法-TROP 2治疗：真的不需要检测TROP 2表达吗？

近日，科伦博泰自主研发的Trop 2 ADC新药芦康沙妥珠单抗（商品名：佳泰莱^® ）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种针对晚期或转移性阶段）的不可切除的、局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）成人患者。此前，已有吉利德旗下Trop 2 ADC药物-戈沙妥珠单抗（商品名：拓达维 ^® ）被NMPA批准用于既往接受过至少2种系统疗法（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者；该药物还被美国药品监督管理局（FDA）批准用于以下患者的治疗：①不可切除的，局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，既往接受过≥2种全身治疗，其中至少1种用于治疗转移性疾病；②HR+/HER2-的乳腺癌患者，接受过内分泌治疗和至少2种额外的转移性疾病的全身治疗 ^[1] 。

芦康沙妥珠单抗获批是基于OptiTROP-Breast01研究^[2] -一项多中心、随机对照、开放标签、III期临床试验（NCT05347134），该研究入组了263例局部复发或转移性TNBC患者，截止到2023.11.30（中位随访时间10.4个月），该研究已达到主要终点，芦康沙妥珠单抗组和化疗组患者的mPFS分别为6.7m（95% CI：5.5-8.0）和2.5m（95% CI：1.7-2.7）；相比于化疗，芦康沙妥珠单抗显著降低疾病进展或死亡的风险68%（HR=0.32，95% CI：0.22-0.44，P<0.00001），芦康沙妥珠单抗组的中位OS尚未达到（NR，95% CI：11.2-NE），相比于化疗组（9.4m，95% CI：8.5-11.7），接受芦康沙妥珠单抗治疗组的患者具有显著更长的OS（HR=0.53，95% CI：0.36-0.78，P=0.0005)。Trop 2表达亚组分析发现，Trop 2高表达亚组有更高的mPFS（8.3m vs5.7m，HR分别为0.29、0.35）和ORR（52.1% vs39.5%），详见图1。戈沙妥珠单抗获批于三阴性乳腺癌的临床研究-ASCENT研究 ^[3] -也汇报了类似的结果，这表明高表达Trop 2的患者可能会获得更好的疗效，增加了检测Trop 2表达必要性。

图1 OptiTROP-Breast01 中Trop 2表达对PFS和ORR的影响^[2]

戈沙妥珠单抗获批于HR+/HER2-的乳腺癌治疗的研究为TROPiCS-02研究^[4] ，该研究是一项全球多中心随机对照Ⅲ期临床试验，旨在评估戈沙妥珠单抗与TPC在接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂以及经历过2线以上化疗的转移性或局部晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。截止到2022.12.1，该研究已达到主要研究终点，戈沙妥珠单抗组和化疗组患者的mPFS分别为5.5m（95% CI：4.2-6.9）和4.0m（95% CI：3.0-4.4），（HR=0.65，95% CI：0.53-0.81，P=0.001），mOS分别为14.5m（95% CI：13.0-16.0）和11.2m，95% CI：10.2-12.6），接受戈沙妥珠单抗治疗组的具有显著更长的OS（HR=0.79，95% CI：0.65-0.95，P=0.0133)。Trop 2表达亚组分析发现，Trop 2高表达亚组有更高的mPFS（5.8m vs5.0m，HR分别为0.61、0.79），详见图2。这同样表明高表达Trop2的患者可能会获得更好的疗效，增加了检测Trop2表达必要性。

图2 TROPiCS-02 中Trop 2表达对 PFS 和ORR 的影响^[4]

然而，无论Trop 2表达与否，相比于化疗，患者接受Trop 2药物治疗均有更好的疗效。不禁让人联想到，PD-L1表达似乎在多个癌种适应症中均未限制，但今年9月26日，FDA召开了针对PD-1药物的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，集中讨论免疫检查点抑制剂（ICIs）在不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）、ESCC的应用情况，参与ODAC专家认为PD-L1表达可能是G/GEJ腺癌和ESCC的预测性生物标记物，PD-1抑制剂对于PD-L1 评分较低（或阴性）的患者带来的获益不佳，且可能带来额外的毒性，当PD-L1 的综合阳性评分CPS<1时这样的情况最为明显，CPS≥10的患者获益最大，处于中间值的患者获益不明确。未来，随着更多Trop 2药物的出现，是否也会要求Trop 2表达才能使用Trop 2药物呢？戈沙妥珠单抗用于治疗尿路上皮癌的III期确证性研究（TROPiCS-04）未达OS主要终点 ^[5]，已撤回其加速获批适应症-用于先前接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。此外，Dato-Dxd（DS-1062，Trop 2药物）治疗mNSCLC的主要终点OS未达预期^[6]、戈沙妥珠单抗治疗mNSCLC的OS改善也不具有统计学意义 ^[7]  ，这些研究失败的具体原因还需更多数据的披露。

另外需要注意的是，随着新药物的不断研发，肿瘤患者有了更多的治疗选择，例如，当前晚期胃癌患者除了常见的HER2和免疫药物外，Claudin 18.2和FGFR2b相关的药物也即将在国内获批，此外，还有Trop 2和c-MET相关的药物也正处于III期试验中，未来晚期胃癌治疗该如何排兵布阵呢？生物标志物的检测也许能提供一些答案，当然，这需要后续研究来证实。

综上，Trop 2疗法向着泛癌种治疗的方向不断发展，包括乳腺、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、结直肠癌等癌种的超过30项临床试验在进行中。Trop 2 药物除了在乳腺癌领域大放异彩，在其他肿瘤领域的尝试都不够理想。采用Trop 2治疗真的不需要检测Trop2表达吗？目前还不能给出肯定的答案，至少Trop 2高表达的患者有更好生存数据，但最终结论需要更多临床研究来证实。

参考文献

[1]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761115s058lbl

[2] Binghe Xu, Yongmei Yin, Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024ASCO abstract 104.

[3] Bardia A, Rugo H S, Tolaney S M, et al. Final results from the randomized phase III ASCENT clinical trial in metastatic triple-negative breast cancer and association of outcomes by human epidermal growth factor receptor 2 and trophoblast cell surface antigen 2 expression[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(15): 1738-1744.

[4]Tolaney S M, Bardia A, Marmé F, et al. Final overall survival (OS) analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (mBC). 2023ASCO abstract 1003.

[5]https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2024/5/gilead-provides-update-on-phase-3-tropics-04-study3 .

[6]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2024/datopotamab-deruxtecan-showed-clinically-meaningful-overall-survival-improvement-vs-chemotherapy-in-patients-with-advanced-nonsquamous-non-small-cell-lung-cancer-in-tropion-lung01-phase-iii-trial.html

[7]Luis G. Paz-Ares, et al. 2024 ASCO. Abstract LBA8500.