杰论系列 | ADC药物：EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌治疗曙光

EGFR基因突变是非鳞状 非小细胞肺癌（NSCLC）常见的突变 类型之一， EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。 尽管 EGFR敏感突变 的初治 患者靶向治疗 取得了良好疗效，但仍面临耐药的挑战 。晚期 NSCLC穷尽靶向治疗后的 治疗以化疗及其联合方案为主，但疗效有限， 亟需更有效的治疗手段。 抗体偶联药物 (a ntibody-drug conjugate, ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂。ADC药物的出现 为 EGFR-TKI 耐药的晚期 NSCLC提供了新的 治疗 选择 ^[1] 。

TROP2在超过60%的肺 腺癌和75%的 肺 鳞癌中过表达。 Dato-DXd 是靶向 TROP2的ADC ，由靶向 TROP2的单克隆抗体通过基于四肽的 可切割接头偶联到拓扑异构酶I抑制剂组成。TROPION-Lung05 研究 评估 了 Dato-DXd在伴有可靶向基因组改变（AGA s ） 、 既往靶向治疗和含铂化疗 治疗 进展的晚期 /转 移 性NSCLC患者的疗效和安全性。2023 ESMO 公布的结果显示， 确认的 O RR为35.8%，DCR为78.8%，中位PFS为5.4个月。EGFR突变患者 确认的 ORR达43.6% ^[2] 。2023 ESMO Asia公布的 亚洲人群数据 显示，在重度经治伴 AGA s 的亚洲 NSCLC患者中，总人群ORR为42.4%，中位DOR为4.4个月，DCR为80.3%，EGFR突变患者ORR达48.9%  ^[3] 。TROPION-Lung01 研究 是 ADC在肺癌领域首个III期研究，2023 ESMO Asia公布的 结果显示， 经治伴 AGA s 的局部晚期 /转移性NSCLC患者中位PFS的获益与多西他赛 组 相比 显著提高 （ 6.8个月 vs 2.6个月） ^[4] 。

图1：TROPION-Lung05研究亚洲人群PFS

图2：TROPION-Lung01研究亚洲人群PFS

图4：Teliso-V联合厄洛替尼

HER3在多种肿瘤中高表达，EGFR突变NSCLC患者中HER3过表达的发生率为57%-67%，HER3表达水平与NSCLC预后不良和耐药相关。Patritumab deruxtecan (HER3-Dxd)是靶向HER3的ADC，由抗HER3单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。HERTHENA-Lung01研究旨在评 估HER3-DXd在EGFR-TKI和含铂化疗进展后EGFR突变局部晚期 / 转移性 NSCLC 中的疗效和安全性。 2023年WCLC公布 的 结果显示，确认的 ORR为29.8%， 中位 PFS 为5.5个月， 中位 OS为11.9个月 ^[8] 。2023年 ESMO 公布 的 结果显示， 95例基线存在脑转移的EGFR突变NSCLC患者，确认的CNS ORR为20%，CR率为15.8% ^[9] 。BL-B01D1是EGFRxHER3双靶点ADC药物，2023年ASCO 公布了 BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的I期研究结果， 3 8 例既往接受过 EGFR-TKI治疗的 EGFR突变 NSCLC患者（ 34例 既往 接受过三代 EGFR-TKI治疗 ）， 整体 ORR达63.2% 。 EGFR野生型NSCLC患者的 整体 ORR为44.9% ^[10] 。2023年ESMO更新 了 结果 ， 40 例 EGFR突变 患者ORR达67.5%（确认 的ORR为52.5%），中位PFS为5.6个月 ^[11] 。

图6：BL-B01D1-101研究

EGFR是 NSCLC的重要靶点，EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期 NSCLC的 首选方案。CPO301是靶向EGFR的ADC ， 临床前研究显示， CPO301呈剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中具有各种EGFR激活突变或野生型EGFR高表达的人类肿瘤的生长。在奥希替尼耐药的EGFR三重突变(19Del、T790M及C797S)的人源化非小细胞肺癌PDX模型中，CPO301显示出很强的抗肿瘤效果。 评估 CPO301用于治疗EGFR突变或扩增的晚期/转移性肺癌的I期临床试验正在进行中 [ NCT05948865]。2023年6月，CPO301 获美国FDA授予快速通道资格， 用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗无效的转移性EG FR突变NSCLC。 HLX42是复宏汉霖开发的EGFR ADC药物， 2023年ESMO公布的临床前研究显示， 奥希替尼完全耐受的肺癌 PDX模型中，HLX42 1mg/kg单次给药就可实现肿瘤完全缓解。HLX42与奥希替尼联用在LU3075肺癌PDX模型的效果优于奥希替尼单药 ^[12] 。2023年12月，HLX42获美国FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR突变的晚期/转移性NSCLC 。

图7：HLX42临床前研究

迈杰医学是一家拥有多组学、全平台的综合型创新企业，致力于解决创新药物的研发痛点及患者的用药痛点，助力精准医疗。业务覆盖药企服务、伴随诊断试剂开发和肿瘤用药指导检测服务。目前，公司已与全球400多家药企及技术公司展开合作，开发验证了300多种生物标记物及方法学，支持了350多个药物临床试验，与药厂合作产生了伴随用药指导的40多款伴随诊断产品。 迈杰医学拥有独立的病理中心，可提供一站式病理学解决方案，包括：全套的Leica组织样本制备系统，Ventana、Leica、Dako等全自动免疫组化仪，3D HISTECH Pannoramic MIDI数字化病理扫描仪及91360远程病理系统，具备从样本制备到H&E，IHC、FISH、RNAscope及多重免疫组化（mIHC）等全套组织病理和分子病理检测能力，并有专业的病理医生提供相应的阅片 或远程病理阅片服务。针对肺癌的靶点，如TROP2、MET、HER3等，迈杰医学也有成熟的技术进行相应的检测，其中c-MET抗体试剂和TROP2抗体试剂已获得NMPA批准。

[1] 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)

[2] Paz-Ares L, Ahn MJ, Lisberg AE, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO 1314MO.

[3] Ahn MJ, Cho BC, Goto Y, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Asian patients (pts) with previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO ASIA 552P.

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[5] 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识

[6] Jonathan W. Goldman, Hidehito Horinouchi, Byoung Chul Cho,Jonathan W,et al.Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) + osimertinib (Osi), after failure on prior Osi, in patients with advanced, c-Met overexpressing, EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2022 Abstract 9013.

[7] Camidge  DR, Barlesi  F,  Goldman  JW, et al. Phase Ib Study of Telisotuzumab Vedotin in Combination With Erlotinib in Patients With c-Met Protein-Expressing Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol. 2023;41(5):1105-1115.

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[11] L. Zhang, Y. Ma, Y. Zhao, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR×HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with Non-Small Cell Lung Cancer: Updated results from first-in-human phase 1 study.2023 ESMO 1316MO.

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