【杰论系列】CD70：免疫治疗新星

CD70 是一种 II 型跨膜蛋白，与其受体 CD27 作用后可促进 T 细胞和 B 细胞活化、增殖及分化，在调控免疫应答过程中发挥重要的作用。 正常情况下CD70 主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下 CD70 高表达于多种肿瘤组织，可导致免疫功能耗竭，诱导免疫逃逸，与肿瘤的发生发展及预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床治疗及监测疾病预后的新靶点， 给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。目前国内外已有多家企业针对该靶点进行布局。

迈杰转化医学研究（苏州）有限公司（以下简称 “迈杰医学 ”）针对  CD70靶向药物的临床研究，从生物标志物检测至伴随诊断产品开发，可提供全方面服务，并已积累丰富经验。

CD70 （也称 TNFRSF7 ）及其受体CD27 是肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor, TNF ）超家族的典型成员。CD70 和CD27经常在恶性细胞上共同表达， 与 CD70 相互作用后， CD27 的细胞质残基与 TNF 受体相关因子（ TNF Receptor Associated Factor, TRAF ） ，如 TRAF2 和 TRAF5 结合，从而激活 NF-κB 和 c-Jun 激酶途径，导致增殖、存活和分化。CD70 在抗原激活的T 细胞和B 细胞以及成熟的树突细胞上瞬时表达，CD70  的组成型表达也已在独特的抗原呈递细胞群中发现，这些细胞仅位于肠道固有层中。在正常的造血发育过程中，CD70 的表达受到严格的调控，并通过TRAF2/5 引导激活NF-κB 和c-Jun 通路，在免疫细胞亚群的启动、存活和分化中发挥作用，或者可以通过Siva 激活半胱天冬酶途径来诱导细胞凋亡 ^[2] 。 逆转 CD70信号通路可以激活 PI3K/Akt和 MEK信号通路，从而调节细胞的扩张、分化和效应功能 ^[3-6]。

图1.  生理学和肿瘤学中的CD70-CD27轴 ^[1]

CD70-CD27轴通过 TME中的不同细胞群促进免疫逃避和抑制 。 据报道，CD70-CD27 轴可促进Treg存活和增殖以及T 细胞衰竭和凋亡。该轴也与NK 细胞的消耗和TAM 的迁移/ 激活有关。此外，CAFs 上CD70 的表达可以通过Treg 积累和肿瘤迁移/ 侵袭来促进免疫逃逸。肿瘤细胞表达的CD70 可能影响T 细胞的命运:

A.  通过慢性共刺激促进T细胞耗竭；

B.  通过上调CD95L和/ 或CD95 诱导T 细胞死亡；

C.  触发调节性T细胞 (Treg)  扩增。

图2.  癌症免疫学中的CD70-CD27^[7]

目前全球 CD70在研管线主要集中在临床 I期，疗法以 CAR-T，单抗和 ADC为主。 今年 8 月29日，宜明昂科宣布其人源化IgG1 CD70 抗体药物获得NMPA 临床试验研究许可，拟用于CD70 阳性恶性肿瘤。而就在8月27 日，该药也获得了美国FDA 临床试验研究许可。7 月12 日，新码生物注射用重组人源化抗CD70 单抗-AS269 偶联物（ARX305 ）获批NMPA 单药在晚期肿瘤患者中开展临床试验。百济神州的SEA-CD70 在2021 年6 月国内获批临床，用于复发/ 难治性骨髓增生异常综合征和AML ，为国内首款申报并进入临床的CD70 单抗药物。国内另有PSMA/CD70 ，CD19/70 ，GD2/CD70  三款双特异性CAR-T 产品也已进入了II 期临床，进展喜人。

就药渡已公开的数据来看， 首个 CD70 单抗药物 Cusatuzumab （ ARGX-110 ） 已启动II期临床。Cusatuzumab 能够通过与CD70 结合产生多种抗癌作用，包括：阻断CD70-CD27 信号转导，抑制白血病干细胞增殖，通过Fc 依赖的补体依赖性细胞毒作用（CDC ）和增强抗体依赖性细胞毒作用（ADCC ）杀死CD70 阳性癌细胞，激发肿瘤细胞分化和死亡，和重塑免疫系统对实体瘤的监控等。

图3.  正在进行和已完成的CD70靶向药物临床试验概述 ^[1]

已完成的试验（实线）和正在进行的试验（虚线）根据研究开始日期进行分类。抗体-药物偶联物（ADC ，蓝色）；抗体（Ab ，红色）；嵌合抗原受体（CAR ，绿色）。

CD70在血源性肿瘤中（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，白血病）和非血源性肿瘤（肾癌，胰腺癌，咽喉癌，卵巢癌）中均有较高表达，其中尤以在肾癌中表达最高，并被认为是肾癌的新型特异性肿瘤标志物。

表1.  不同癌种中的CD70表达 ^[9]

I. CD70在实体瘤中表达研究

CD70在各实体瘤中的表达及染色比例研究报道见下图。与其他实体肿瘤相比，肾细胞癌，腺样囊性癌中CD70 表现出强染色^[8] 。

图4.  实体瘤类型中CD70的染色比例 ^[8]

根据肿瘤细胞染色阳性的百分比，CD70染色分为3 个不同的组，表达水平范围：从0 到10% （空条）；10% 到50% 之间（图案条）；表达水平高于50% （实心条）。*p < 0.05，****p < 0.0001。统计分析中不考虑N < 5的肿瘤类型。

图5.  各种实体瘤类型CD70的IHC 染色显微照片 ^[8]

(A)肾细胞癌中肿瘤细胞的CD70 染色>50%；(B) 黑色素瘤染色10-50% ；(C)<10% 的乳腺癌染色；(D) 对照组织（扁桃体）中的CD70 染色。

II. CD70在血液瘤中表达研究

有研究表明，58% 淋巴瘤样本显示CD70阳性。此外，在39% 的淋巴瘤样本中观察到CD70 和CD27 的共表达 ^[8] 。

图6.  各种淋巴瘤亚群中CD70的染色比例 ^[8]

CD70染色分为三个不同的组：CD70 阳性肿瘤细胞范围从0到10% （白色条）；在10% 到50% 之间（图案条）；表达水平超过50% （蓝色条）。ALCL ，间变性大细胞淋巴瘤；DLBCL ，弥漫性大B 细胞淋巴瘤；MCL ，套细胞淋巴瘤；NKTCL ，NK/T 细胞淋巴瘤；PTCL ，外周T 细胞淋巴瘤。

图7.  恶性血液肿瘤CD70的IHC 染色显微照片 ^[8]

(A)套细胞淋巴瘤中的CD70 染色；(B)皮肤T 细胞淋巴瘤；(C) 弥漫性大B 细胞淋巴瘤。

图8.  各种淋巴瘤亚群中CD27染色的比例 ^[8]

CD27 染色被分为三个不同的组： CD27阳性肿瘤细胞，范围从 0 到 10% （白色条）；在 10-50% 之间（图案条）；表达水平超过 50% （红色条）。

目前 ，CD70靶向临床实验阶段适应症为血液肿瘤和肾癌。其中，ADC 药物对肾细胞癌的疾病控制率数据较好，Cusatuzumab 单抗也对AML 患者的I 期临床试验展现出非常好的有效性和安全性，CR 达75% （8/12 ）。对其他癌种如卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胶质母瘤等的临床前药效研究显示，CD70 靶点药物也具有抗肿瘤活性。总之，CD70 已成为肿瘤靶向和免疫治疗的良好靶点。

迈杰医学可为 合作伙伴提供全平台的生物标志物检测方案，包括联合开发 CD70 IHC 伴随诊断，以及 PK/ADA ， PD 生物标志物的检测等。

图9. 迈杰医学IHC  检测相关经验展示

表2.  迈杰医学 生物标志物检测方案

参考文献

[1] Flieswasser T, Van den Eynde A, Van Audenaerde J, De Waele J, Lardon F, Riether C, de Haard H, Smits E, Pauwels P, Jacobs J. The CD70-CD27 axis in oncology: the new kids on the block[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2022, 41(1):12.

[2] Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Rolfo C, Silence K, Rottey S, Lardon F, Smits E, Pauwels P. CD70: An emerging target in cancer immunotherapy[J]. Pharmacol Ther, 2015, 155:1-10.

[3] Arens R, Nolte MA, Tesselaar K, Heemskerk B, Reedquist KA, van Lier RAW, et al. Signaling through CD70 regulates B cell activation and IgG production[J]. J Immunol, 2004, 173(6):3901–8.

[4] Al Sayed MF, Ruckstuhl CA, Hilmenyuk T, Claus C, Bourquin J-P, Bornhauser BC, et al. CD70 reverse signaling enhances NK cell function and immunosurveillance in CD27-expressing B-cell malignancies[J]. Blood, 2017, 130(3):297–309.

[5] Shinozaki K, Yasui K, Agematsu K. Direct B/B-cell interactions in immunoglobulin synthesis[J]. Clin Exp Immunol, 2001, 124(3):386–91.

[6] García P, de Heredia AB, Bellón T, Carpio E, Llano M, Caparrós E, et al. Signalling via CD70, a member of the TNF family, regulates T cell functions[J].J Leukoc Biol, 2004, 76(1):263–70.

[7] Wajant, Harald. Therapeutic targeting of CD70 and CD27[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2016, 20(8):959-73.

[8] Flieswasser, T, Camara-Clayette, V, Danu, A, Bosq, J, Ribrag, V, Zabrocki, P, Van Rompaey, L, de Haard, H, Zwaenepoel, K, Smits, E, Pauwels, P, Jacobs, J. Screening a Broad Range of Solid and Haematological Tumour Types for CD70 Expression Using a Uniform IHC Methodology as Potential Patient Stratification Method[J]. Cancers (Basel), 2019, 11(10):1611.

[9] Ryan MC, Kostner H, Gordon KA, Duniho S, Sutherland MK, Yu C, Kim KM, Nesterova A, Anderson M, McEarchern JA, Law CL, Smith LM. Targeting pancreatic and ovarian carcinomas using the auristatin-based anti-CD70 antibody-drug conjugate SGN-75[J]. Br J Cancer, 2010,103(5):676-84.