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杰论系列 | CLDN6:继Claudin18.2之后肿瘤治疗的新兴靶点

返回列表 来源: 发布日期: 2024.07.11


一、

CLDN6的结构和功能
 



CLDN6 (Claudin 6)是CLDN (Claudin)家族的27个成员之一,也是组成细胞间紧密连接的重要分子。它位于染色体16p13.3上,分子量大约为20~40 kDa,包含四个跨膜结构域,两个细胞外ECL环(ECL1和ECL2),一个氨基端和一个羧基端。


CLDN6在细胞质的羧基端有四个跨膜结构域和一个pdz结合区。该CLDN可与信号蛋白和细胞骨架蛋白结合,参与细胞对外部和细胞内信号传递的应答。


CLDN6是唯一可能显示特异性的CLDN,因为它可以激活细胞粘附信号并调节核受体的活性。CLDN6在多种胚胎上皮中表达,诱导上皮细胞连接形成和极性,参与干细胞向上皮细胞的分化。研究发现,CLDN6在正常成人组织中未检测到表达,而在多种实体瘤组织如卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌上呈高表达[1,3]


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图1: CLDN6分子结构示意图


二、

CLDN6信号通路


研究发现,CLDN6与Src家族酪氨酸激酶(Src family kinases,SFKs)相互作用,招募SFKs到Y196和Y200位点上,并使Y196/Y200位点发生磷酸化,SFKs-SH2与CLDN6上磷酸化的Y196/Y200的结合加强,从而完全激活SFKs,进而激活其下游信号通路。
Src是SFKs家族的核心成员,可作为膜受体与细胞质信号机制之间建立联系,从而调节各种基本的细胞过程。Src包含多个结构域,其中催化结构域SH1包含酪氨酸磷酸化位点Y419,使Src发生自磷酸化,活化的Src可以激活信号传导与转录激活因子3(Signal transducer and activator of transcription3,STAT3)信号通路。
STAT3参与多种肿瘤的增殖分化、免疫逃避、血管新生及侵袭等生物调控过程。STAT3一方面为活化的受体和非受体酪氨酸激酶传递信号,另一方面发挥转录因子的作用。活化的STAT3形成同源二聚体或异源二聚体,从细胞质直接进入到细胞核,与基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)基因的启动子区结合促进其表达,进而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。

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图2: CLDN6的激活及下游信息通路[1]


三、

CLDN6在恶性肿瘤中的作用


CLDN6是一种肿瘤特异性蛋白,存在于多种实体肿瘤中,包括卵巢、子宫内膜、肺、胃和睾丸,但在健康的成人组织中不存在。基于此,近年来关于CLDN6在癌症中作用的研究越来越多。随着研究结果的不断披露,CLDN6也逐步成为了肿瘤治疗的理想靶点[4,5,6]

在一项针对CLDN6的多组学整合分析中,CLDN6在乳腺癌(BRCA)、胆管癌(CHOL)、结肠腺癌(COAD)、食管癌(ESCA)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肺腺癌(LUAD)、STAD和UCEC等8种癌症类型中表达显著上调,而在肾疏色细胞癌(KICH)和肾透明细胞癌(KIRC)中表达下调。(图3C)

此外,CLDN6在ACC、BLCA、BRCA、CHOL、COAD、ESCA、HNSC、肝细胞癌(LIHC)、LUAD、肺鳞状细胞癌(LUSC)、OV、胰腺腺癌(PAAD)、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PCPG)、直肠腺癌(READ)、STAD、TGCT、甲状腺癌(THCA)、胸腺瘤(THYM)、UCEC、UCS等20种癌症类型中的表达均显著上调,而在多形性胶质母细胞瘤(GBM)、KICH、KIRC、LAML、脑低级别胶质瘤(LGG)的表达出现了下降。(图3D)


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图3: CLDN6在不同癌症中以及正常组织中的表达 [2]


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图4: CLDN6在不同生殖细胞癌中的表达[2]

精原细胞瘤(A、B)、胚胎癌(C、D)和卵黄囊瘤(E、F)的H&E染色以及claudin-6免疫组化染色。所有这些原始生殖细胞肿瘤的claudin-6膜染色均为中等(F)至高(B、D) 4+。


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图5: CLDN6在不同生殖细胞癌中的表达[2]

绒毛膜癌(A,B)、精原细胞瘤(C,D)和未成熟畸胎瘤(E,F)的H&E色及claudin -6免疫组化染色。Claudin-6染色几乎存在于所有的单核滋养细胞中,但在绒毛膜癌的合胞滋养细胞中不存在(A,B)。精原细胞瘤未见claudin-6染色(C,D)。在未成熟畸胎瘤中,未成熟腺细胞中检测到弱至中度的claudin-6染色,而周围未成熟基质细胞中未检测到claudin-6染色(E,F)。


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图6:CLDN6在高级别胎儿肺腺癌中的表达[2]


四、
CLDN6相关靶向药物

CLDN6 研究用于治疗癌症的新兴免疫疗法,包括单克隆抗体、双特异性抗体 (BsAb)和抗体药物偶联物 (ADC)。处于临床1期的8项,临床1/2期 2项,临床前15项目,临床申请批准1项;这些信息表明,CLDN6作为抗癌治疗的靶点,吸引了多家企业的关注,处于不同研发阶段的药物显示了潜在的临床应用前景。然而,对于一些项目,特别是在临床二期及以后阶段,目前还缺乏具体的临床数据。


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图7: 全球靶向CLDN6的药物研究进展


五、
靶向CLDN6的临床意义

CLDN6作为一种细胞与细胞间紧密连接(Tight Junction)蛋白,其在体内的异常表达对于肿瘤转移的发生起到了决定性的作用。因其仅在健康个体的胚胎发育时表达且不在成人组织中表达的特性,CLDN6是一种具有肿瘤特异性的蛋白质 [7] 它在多种实体肿瘤中表达,包括卵巢、子宫内膜、肺、胃和睾丸。 靶向C LDN6将减少患者在用药时因为靶向药物与健康组织上的受体结合而带来的副作用。 这使得CLDN6成为一个极具潜力的肿瘤治疗靶点。


近年来对CLDN6在癌症中作用的研究不断增加,其肿瘤特异性的表达特征以及在多种实体肿瘤中的存在,使其成为肿瘤治疗领域中备受关注的研究对象。随着研究的深入,我们可能会看到更多基于CLDN6的治疗策略的发展和应用。


参考文献


[1] Du, H., Yang, X., Fan, J. and Du, X. (2021). Claudin 6: Therapeutic prospects for tumours, and mechanisms of expression and regulation (Review). Molecular Medicine Reports, 24(3). doi:https://doi.org/10.3892/mmr.2021.12316.


[2] Kohmoto, T., Masuda, K., Shoda, K., Takahashi, R., Ujiro, S., Tange, S., Ichikawa, D., Otsuji, E. and Imoto, I. (2019). Claudin-6 is a single prognostic marker and functions as a tumor-promoting gene in a subgroup of intestinal type gastric cancer. Gastric Cancer. doi:https://doi.org/10.1007/s10120-019-01014-x.


[3] Lü, Y., Dang, Q., Yin, B., Su, X., Wang, L., Sun, J., Wei, J., Quan, C. and Li, Y. (2021). The Expression of CLDN6 in Hepatocellular Carcinoma Tissue and the Effects of CLDN6 on Biological Phenotypes of Hepatocellular Carcinoma Cells. Journal of Cancer, 12(18), pp.5454–5463. doi:https://doi.org/10.7150/jca.55727.


[4] Micke, P., Sofia, J., Edlund, K., Lohr, M., Jirström, K., Berglund, A., Johan Botling, Jörg Rahnenfuehrer, Millaray Marincevic, Fredrik Pontén, Ekman, S., Hengstler, J.G., Wöll, S., Uğur Şahin and Özlem Türeci (2014). Aberrantly activated claudin 6 and 18.2 as potential therapy targets in non‐small‐cell lung cancer. International Journal of Cancer, 135(9), pp.2206–2214. doi:https://doi.org/10.1002/ijc.28857.


[5] Ushiku, T., Shinozaki-Ushiku, A., Maeda, D., Morita, S. and Fukayama, M. (2012). Distinct expression pattern of claudin-6, a primitive phenotypic tight junction molecule, in germ cell tumours and visceral carcinomas. Histopathology, 61(6), pp.1043–1056. doi:https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2012.04314.x.


[6] Yu, S., Zhang, Y., Li, Q., Zhang, Z., Zhao, G. and Xu, J. (2019). CLDN6 promotes tumor progression through the YAP1-snail1 axis in gastric cancer.  Cell Death & Disease, 10(12). doi:https://doi.org/10.1038/s41419-019-2168-y.


[7] Zhang, C., Guo, C., Li, Y., Liu, K., Zhao, Q. and Ouyang, L. (2021). Identification of Claudin-6 as a Molecular Biomarker in Pan-Cancer Through Multiple Omics Integrative Analysis. Frontiers in Cell and Developmental Biology, doi:https://doi.org/10.3389/fcell.2021.726656.

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