杰论系列 | PTK7：ADC药物新靶点

蛋白酪氨酸激酶7（Protein tyrosine kinase 7，PTK7）是一种多功能调节因子，参与胚胎生成管形成和各种干细胞功能。 除了在胚胎发生和干细胞功能中具有重要作用，PTK7与肿瘤的发生、发展和浸润有关，在多种癌症中均出现高表达, 且与患者预后差有关^[1] 。鉴于PTK7的重要生物学意义，其研究受到了科学家们的高度重视。迈杰转化医学研究（苏州）有限公司（以下简称“迈杰医学”）拥有综合性转化医学研究平台，在靶向药物临床研究方面已积累丰富经验，从生物标志物检测至伴随诊断产品开发，可为合作伙伴提供靶向PTK7药物的全面研究新策略。

• PTK7结构

• PTK7信号通路

PTK7位处WNT信号、VEGF信号和干细胞生物学的十字路口，其在各类癌症中的参与作用已经被研究。PTK7是WNT家族配体的共受体，可以将WNT信号类转换为非典型的WNT/PCP信号级联。作为一种重要的跨膜受体蛋白，PTK7参与Wnt和VEGF信号通路的调节，影响着细胞的极性、运动、迁移和侵袭、组织再生和伤口愈合等 ^[4] 。

PTK7在正常 上皮、内皮和造血组织中普遍低水平表达，在大多数正常组织中保持阴性。

表1.  PTK7在人体正常组织中的表达汇总^[5]

自首次在黑素细胞中被发现后，PTK7 陆续在多种上皮癌，肉瘤以及血液癌症中被检测出，其过表达状态与不良预后相关。有研究发现， PTK7 在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中的表达率可高达 50% 以上 ^[6] 。

表2.  PTK7在肿瘤组织中的IHC表达汇总-1

表2.  PTK7在肿瘤组织中的IHC表达汇总-2

表2.  PTK7在肿瘤组织中的IHC表达汇总-3

当前，全球尚无PTK7 靶向药物获批上市。由药渡网公布的信息可知，PTK7 在研药物有 ADC 、 CAR-T 、纳米抗体等类型， 大多药物处于临床前 阶段。

图5.  PF-06647020结构

• NCT02222922 临床研究显示，每3周给药组中，最常见的TRAEs是恶心、脱发、疲劳、头痛、中性粒细胞减少和呕吐。两名患者在每3周评估的最高剂量3.7mg/kg时出现剂量限制性毒性（3级头痛和疲劳）。推荐的II期剂量为每3周2.8mg/kg ^[7] 。

表5.   Summary of TRAEs by dose level with every 3 weeks dosing of PF-06647020 (all cycles, N=112)^[7]

表6.  Antitumor activity of PF-06647020 administered every 3 weeks or every 2 weeks in patients with advanced ovarian cancer, NSCLC, or TNBC^[7]

• NCT03243331 临床I期研究显示，将Gedatolisib和PF-06647020联用治疗转移性TNBC，初步探索具有安全性和良好的耐受性，并显示出初步临床活性。常见不良事件有恶心、厌食、疲乏和黏膜炎，但很少≥3级严重程度，骨髓抑制并不常见。另有3例患者病情稳定，其中2例病情稳定>18周；18周临床获益率（CB₁₈）为27.8%。整体ORR为16.7%（3/18），中位PFS为2.0个月（PFS为95%CI：1.2-6.2） ^[8] 。

表7.  Treatment plan ^[8]

图6.  Kaplan–Meier plot of PFS & OS ^[8]

今年10月，普众发现在MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS期刊发表了新型PTK7 ADC——MTX-13的研究进展。MTX-13表现出PTK7特异性的细胞结合、有效的内化和体外释放，通过DNA损伤和凋亡诱导引起细胞毒性活性，并具有强烈的旁观者杀伤作用。 PTK7被证明是小细胞肺癌中的一个可操作的靶点，其中MTX-13显示出完全和持久的应答。由于PTK7在来自不同解剖部位的鳞状细胞癌中持续过表达，MTX-13在这组异质性肿瘤中的强效力提示了一种常见的治疗策略。同时，MTX-13在原位结肠癌异种移植模型中抑制了肿瘤的生长和转移。

图7.  MTX-13阶段性研究结果 ^[5]

结果表明，MTX-13有能力克服肿瘤耐药性，并具有抑制PTK7阳性肿瘤转移的潜力。 由于高度阳性过表达及其在肿瘤发展和转移中的作用，PTK7是一个很有吸引力的泛肿瘤治疗靶点。PF-06647020的临床疗效证明了PTK7有潜力作为一种有效的治疗靶点，而MTX-13有潜力在临床试验中表现超过它，并扩大PTK7阳性肿瘤的治疗机会 ^[5] 。

在2023年AACR年会上，百奥赛图公布了BCG033的研究进展。BCG033是由RenLite ^® 平台产生的一种新型双特异性PTK7和TROP2抗体药物偶联物，该抗体包含完整的人重链免疫球蛋白可变结构域和一个共同的人kappa轻链，用于随后的双特异性抗体组装。

图8.  BCG033-BsADC ^[9]

• 细胞毒性检 测和内化检测表明，与亲本抗 TROP2 单克隆抗体相比， BCG003 具有潜在更好的肿瘤细胞选择性。 BCG003 诱导 PTK7/TROP2 共表达肿瘤细胞的有效细胞杀伤。
  

• BCG033候选物在TNBC-CDX和BC-PDX模型中均显示出强大的抗肿瘤活性，表明BCG033在TNBC和其他PTK7/TROP2共表达癌症中具有强大的治疗潜力。

结果显示，PTK7/TROP2在多种实体瘤中共表达，提示BCG033在多种实体肿瘤中具有发挥抗肿瘤作用的潜力 ^[9] 。

CRISPR Therapeutic 公司在 2020 年 AACR 年会上介绍了一款同种异体抗 PTK7 CAR-T 细胞，该 CAR-T 在体外和体内异种移植模型（乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌）中显示出药效。 但在体内观察到急性和潜在毒性，即注射后不久，在异种移植模型中观察到小鼠体重下降又迅速恢复到基线以上，还观察到动物模型更多的潜在毒性，且差异较大。

[1] Shin WS, Kwon J, Lee HW, Kang MC, Na HW, Lee ST, Park JH. Oncogenic role of protein tyrosine kinase 7 in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2013 Aug;104(8):1120-6.

[2] Chen G, Qi S, Yang X, Chen W. Prognostic significance of PTK7 in human malignancies. Histol Histopathol. 2018 Apr;33(4):379-388.

[3] https://atlasgeneticsoncology.org/gene/41901/

[4] Katoh M. Antibody-drug conjugate targeting protein tyrosine kinase 7, a receptor tyrosine kinase-like molecule involved in WNT and vascular endothelial growth factor signaling: effects on cancer stem cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis. Ann Transl Med. 2017 Dec;5(23):462.

[5] Kong C, Pu J, Zhao Q, Weng W, Ma L, Qian Y, Hu W, Meng X, Meng T. MTX-13, a Novel PTK7-Directed Antibody-Drug Conjugate with Widened Therapeutic Index Shows Sustained Tumor Regressions for a Broader Spectrum of PTK7-Positive Tumors. Mol Cancer Ther. 2023 Oct 2;22(10):1128-1143.

[6] https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2020-3243

[7] Maitland ML, Sachdev JC, Sharma MR, Moreno V, Boni V, Kummar S, Stringer-Reasor E, Lakhani N, Moreau AR, Xuan D, Li R, Powell EL, Jackson-Fisher A, Bowers M, Alekar S, Xin X, Tolcher AW, Calvo E. First-in-Human Study of PF-06647020 (Cofetuzumab Pelidotin), an Antibody-Drug Conjugate Targeting Protein Tyrosine Kinase 7, in Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2021 Aug 15;27(16):4511-4520.

[8] Radovich M, Solzak JP, Wang CJ, Hancock BA, Badve S, Althouse SK, Bray SM, Storniolo AMV, Ballinger TJ, Schneider BP, Miller KD. Initial Phase I Safety Study of Gedatolisib plus Cofetuzumab Pelidotin for Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2022 Aug 2;28(15):3235-3241.

[9] https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2023-LB216