杰享第05期：MRD-guided实体瘤辅助药物临床试验设计策略

一、背景概述

诊断和治疗方法的进步，极大提高了早期肿瘤患者的生存率。然而，识别哪些患者在手术治疗后具有较高复发风险，以便指导后续的辅助治疗，仍然面临较多问题。近期的多项回顾性研究表明，通过检测血液中的循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA），可先于临床或影像学方法鉴别出有残留疾病的患者，并且在预测疾病复发风险方面具有较高的敏感性和特异性。

二、文献快读

Maria Coakley等在Clinical Cancer Research上发表了综述文章《Molecular Residual Disease and Adjuvant Trial Design in Solid Tumors》，系统阐述了在实体瘤领域基于ctDNA分析的方法，定义分子残留疾病（Molecular Residual Disease ，MRD）及分子复发（Molecular Relapse，MR），并应用于辅助治疗药物临床试验设计（Adjuvant Trial Design）。

• 分子残留疾病 & 分子复发研究进展（Research Progress in Molecular Residual Disease & Molecular Relapse）

基于c tDN A分析 检测实 体瘤M RD的可行性，已 经在鼻咽癌（ Nasoph arynge al C arc i no ma ） 、结直 肠癌（ Col orec t al  Car c inom a ）、乳 腺癌（ Br east   Car cin o ma）、 胰 腺癌（ Panc reat ic  C a r ci n o ma ）、 肺 癌（ Lu n g  Ca r c in oma ） 等多种实 体瘤 研 究中得 到证实 。

如表1 所示， 研究表 明在手 术或放射治疗后第 10天-16周时 检测患者血液 中的ctDN A，MRD阳 性患者的无疾 病生存期 （Dis ease -fre e S u rv iv a l，D FS） 显著降 低，复发风 险比例（ Haza r d Rat io f or  Rec ur renc e， HR）显 著 升高：

表1.  S u mm a ry   of  studi es r epor ting  c tDNA d etect i on of   Molec u lar   Res i dua l  Di s eas e  (M R D)  w ith  corr e spon d ing  c linic a l outc o mes an d   a c c u r a c y   d a t a   r e p o r t e d   by  t he  stu dy  au t ho r s

如表2 所示 ， 研究 表 明基 于 ctD NA分析 ，可先于 临床或影 像学 方法检测 到疾 病复发， 在不 同癌种中 ，提 前的时间 分别 为：鼻咽 癌6个月 ， 乳腺癌 7 .9- 1 1个月 ， 胰腺癌 6 .5个 月 ，肺癌7 0天- 5. 2个 月，大 肠癌 167天 - 10个月：

表2.  S u mm a ry   of  stud ies  repo rt ing  ct DNA  de tect io n of  Mole c ula r  Re l aps e  (M R ) w i th  le ad  ti me s a nd  ac cu rac y d ata  rep ort ed b y  t h e   s t u d y   a u t h o r s

• 基于MRD分析的临床试验设计（Clinical Trial Design Guided by MRD）
  
  

MRD 作为 热 门的 生 物标 志 物，越 来越多的 药物临床 试验（截 止2 021/ 01 ，Cli ni calT ra ils. go v记录了 1000 +  MR D 相关临 床 试验） ， 将MR D 作为患 者 入组分层 因子（ St ra tif ic atio n  Fact o r）或替代 临床 终点 （S u r ro ga te  E nd po in t） ，以 加速临床 试验 进度 。同 时 M RD 作 为诊 断 （D i a g n o s t i c   Bi om a r k e r） 、 预 后（ Pr o g n o s t i c   B i o m a r k e r ） 、 预 测 （ P r e d i c t i v e   B i o m a r k e r ） 、 疗 效 应 答 （ E f f i c a c y - r e s p o n s e   B i o m a r k e r ） 、 监 测 （ M o n i t o r i n g   B i o m a r k e r ） 的 应 用 价 值 ， 也 在 不 断 研 究 探 索 中 。

图1- 3展 示 了基 于 MR D 的药物 临床试验 设计方案 ：

• A ,  随 机化 研 究： 标 准治疗 研究与M RD-g uide d治 疗研究， 比如 关键II I期 研究要求 非劣 性设计
  
  
• B ,  非 随机 化 研究 ： MRD -neg ativ e患者不 接受 辅助药物 治疗
  
  

• A ,  随 机化 研 究： 将 患者随 机分为两 组，分别 接受药物 及安 慰剂治疗

  
  

• B  a n d  C ,  非随机 化研究： 当 MR D 作为替代临 床终点 的证据 足够充 分，可 采用非 随机化 研究策 略

• C ,  M RD 检 测也 可 提供患 者疾病分 型的数据 ，用于选 择适 合药物治 疗的 患者群体

• 随 机辅 助 药物 临 床试 验 结束后 ，进行基 于ctD NA分析 的M RD检测 ，获 得的数据 有利 于加快药 物获 批进度
  
  
• 药 物干 预 治疗 后 MR D 阳性率 降低，提 供强有力 证据支持 临床 获益，也 可加 速药物获 批进 度

四、参考文献

原创：Heisenberg

编辑：Grace