杰享第08期：肌动蛋白结合蛋白1（FSCN1）:潜力生物标志物及药物开发靶点？-迈杰转化医学

杰享第08期：肌动蛋白结合蛋白1（FSCN1）:潜力生物标志物及药物开发靶点？

返回列表 来源：迈杰转化医学官网发布日期： 2021.09.05

肌动蛋白结合蛋白1（Fascin Actin-bundling Protein 1 ，FSCN1）是一种高度保守的肌动蛋白结合蛋白，研究表明，FSCN1在多种肿瘤中发生过表达，FSCN1在肿瘤细胞中的过表达与肿瘤的生长、侵袭和转移有关，目前FSCN1被认为是多种肿瘤的潜力生物标志物和药物开发靶点。2021年3月，Hongliang Liu等在Molecular Therapy期刊上发表了《Fascin Actin-bundling Protein 1 in Human Cancer: Promising Biomarker or Therapeutic Target?》的综述文章，详细介绍了FSCN1基因、蛋白质结构及生理意义，并阐述其在肿瘤细胞中的上调机制及临床意义。

FSCN1基因与蛋白结构

如图1A所示，人FSCN1基因(GenBank: NM_003088.4)位于染色体7p22.1，包含5个外显子，长度13840 bp。人FSCN1基因的核苷酸序列与小鼠(96.55%)和斑马鱼(75.76%)高度同源，提示FSCN1可能具有重要的生物学功能。

图1A . FSCN1基因结构示意图

如图1B所示，人FSCN1蛋白(GenBank: NP_003079.1)是含有493个氨基酸、分子量为54.5 kDa的蛋白质，由4个串联β -trefoil结构域(8-139,140-260,261-381和382-493)。

图1B. FSCN1蛋白结构示意图

图1C为FSCN1蛋白的功能示意图，肌动蛋白结合区域1（Actin-Binding Site 1, ABS1）由FSCN1蛋白的N端、C端、β-trefoil结构域 1和4形成，这个区域包含一个高度保守的位点（Ser39），可被蛋白激酶C（Protein Kinase C）磷酸化。与ABS1不同，ABS2由 β-trefoil结构域 1和2形成，ABS3由 β -trefoil 结构域3形成，因此FSCN1蛋白的4个β-trefoil结构域都能参与肌动蛋白捆绑成束过程。

图1C. FSCN1蛋白功能示意图

FSCN1蛋白的生理功能

FSCN1可将肌动蛋白微丝（Actin Filaments）捆绑成束，因此它广泛参与各种细胞生理过程，包括细胞粘附（Cell Adhesion）、运动（Cell Motility）、迁移（Cell Migration）和细胞相互作用（Cellular Interactions）的调节。除了肌动蛋白捆绑成束功能外，FSCN1还参与组蛋白甲基化（Histone Methylation）、基因转录（Gene Transcription）、细胞外囊泡分泌（Extra -cellular Vesicle Release）、肿瘤细胞的干细胞特性调节（Cancer Cell Stemness）等过程。

FSCN1蛋白在肿瘤中的作用

2000年，Grothey A.首次报道了FSCN1蛋白表达上调增强乳腺癌的侵袭性，此后的一系列研究表明FSCN1 在多个癌种中发生过表达，并且与肿瘤的高侵袭进展性（Aggressive Clinical Course）、预后不良（Poor Prognosis）、生存期缩短（Shorter Survival Outcomes）有关。科学家利用各种人类肿瘤细胞系对FSCN1进行了功能研究，表1、表2总结了主要的研究结果：

表1. FSCN1表达下调的体外实验研究结果汇总

表2. FSCN1表达上调的体外实验研究结果汇总

如图2所示，在几乎所有癌种中，与正常上皮组织或癌旁组织相比，FSCN1 在癌组织中发生表达上调。研究结果表明，有组织特异性机制调控FSCN1蛋白的表达，这也解释了为什么FSCN1蛋白在不同癌种中的阳性表达率不同。例如超过80%的膀胱癌、头颈部肿瘤中发生FSCN1蛋白过表达，然而仅27%的乳腺癌、33%的胃癌发生FSCN1蛋白过表达。

图2. FSCN1蛋白在不同癌种中的阳性表达率

miRNAs和lncRNAs对FSCN1的调控

如图3所示，许多microRNAs（miRNAs）与FSCN1基因转录产物的3 3’ UTR UTR区域结合并负向调节FSCN1蛋白的表达。然而与肿瘤相关的长链非编码RNAs（long-noncoding RNAs，lncRNAs）与内源性RNA竞争参与FSCN1基因的表达调控过程：

图3. miRNAs和lncRNAs在不同癌种中对FSCN1蛋白表达的调控作用

FSCN1的临床应用潜力

研究表明FSCN1蛋白在多种癌种中发生表达上调，FSCN1蛋白的过表达与肿瘤高侵袭性及不良预后有关，并且FSCN1蛋白参与调节EMT、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、MAPK等重要的肿瘤信号通路（图4），因此FSCN1是一个肿瘤侵袭、转移的潜力生物标志物，同时开发靶向FSCN1蛋白的靶向药物，可能抑制肿瘤的侵袭及转移。然而FSCN1是否是一个具有明确临床意义的肿瘤生物标志物及药物开发靶点，仍然需要更多的研究数据来证实。迈杰转化医学基于基因组学、蛋白组学、细胞组学及病理组学等综合性转化医学平台，为全球合作伙伴提供全方位生物标记物发现、靶点验证、新药临床试验病人的分型研究和入组筛选、伴随诊断开发与商业化、患者用药指导检测等一体化解决方案，我们希望能和创新药企共同探索FSCN1的临床应用潜力。欢迎咨询MARKETING@MEDxTMC.com。

图4. 人类肿瘤中FSCN1蛋白参与的已知信号通路示意图

编译：Heisenberg

排版：Sally

参考文献：

1. Hongliang Liu et al., Fascin actin-bundling protein 1 in human cancer: Promising biomarker or therapeutic target, Molecular Therapy: Oncolytics Vol. 20 March 2021.