杰享第09期：DNA 复制调节因子 MCM6：一种新兴的癌症生物标志物和药物靶点-迈杰转化医学

杰享第09期：DNA 复制调节因子 MCM6：一种新兴的癌症生物标志物和药物靶点

返回列表 来源：发布日期： 2021.09.29

导读

MCM6 是一种DNA 复制调控因子，对维持细胞周期起着至关重要的作用。在许多癌细胞中，MCM6 表达增强。例如，MCM6表达持续升高可促进肝细胞癌的形成、发展和进展。已有研究表明，通过MCM6蛋白表达的上调或下调，有调节细胞周期、增殖、转移、免疫反应以及DNA 复制系统维持的作用。MCM6 还可以调节下游信号，如 MEK/ERK，从而促进致癌作用。因此，MCM6可能是一种预测不良进展和不良预后的敏感且特异的生物标志物。可以推测，抑制 MCM6是一种有效的癌症治疗方法。

该综述总结了 MCM6 失活和激活功能的最新研究结果，强调了其在致癌过程中的作用。对 MCM6 致癌功能的进一步研究可能为癌症生物学提供新的见解，并揭示癌症诊断和治疗的新方法。

背景介绍

微小染色体维持（Minichromosome Maintenance ，MCM）家族可能参与肿瘤发生，它一直处于癌症研究的前沿。预复制复合物(Pre-Replication Complex，pre-RC)由MCM蛋白组成，这些蛋白对DNA复制非常重要。

MCM家族蛋白是高度保守的DNA结合蛋白的六聚体复合物，包括六个亚型：MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6和MCM7。这些蛋白在DNA周围形成六聚体复合物，一旦失调会直接影响DNA复制系统，参与了癌症、自身免疫性疾病等的发生、发展和进展。此前的一些研究表明，MCM6过表达可预测胶质瘤、肝细胞癌和子宫内膜样腺癌等多种肿瘤类型患者较差的生存。

MCM6表达差异

MCM6蛋白在多种类型的肿瘤组织中表达升高，但在正常或癌旁组织中表达下调。

MCM6蛋白结构及亚细胞定位分布

MCM6作为MCM/P1家族的重要核蛋白，有很高比例的带电氨基酸残基（31.1%；pI of 5.20）形成N端的锌指结构域，该结构域在蛋白质相互作用或DNA相互作用中起关键作用。MCM6还含有一个包含多个位点的酸性区域，可被蛋白激酶C和酪蛋白激酶II磷酸化。有研究发现MCM6从间期HeLa细胞的细胞核发出强烈的信号，这对于揭示蛋白质的功能具有重要的意义。

MCM6通过促进DNA复制来加速细胞周期进程

起始识别阶段，由起始识别复合体（origin recognition complex，ORC）对起始区域进行识别。随后ORC招募CDC6和CDT1，在G1期介导MCM2-7复合物。MCM8促进对CDC6的招募并进入起始区域。不同的MCM亚基与六聚体最多只能发生两次相互作用。在S期，MCM10和DDK共同促进MCM复合物的激活和磷酸化。最后，MCM10、MCM8和MCM复合物共同招募GINS和CDC45，通过DNA聚合酶和RPA启动DNA合成。

MCM6的基础研究

与免疫应答存在关系：通过汇总间变性少突胶质细胞瘤（anaplastic oligodendroglioma，AO）和系统性红斑狼疮（systemiclupus erythematosus，SLE）这两种疾病的既往研究结果，说明MCM6有可能通过影响免疫逃逸来促进癌变。

促进癌症转移进展：一些常见癌种，如肝细胞癌的体外和体内实验结果来看，MCM6在提高癌细胞的迁移、侵袭和转移能力方面具有巨大的潜力。

激活状态下促进细胞增殖：MCM6通过转录调控，在激活状态下会对抗细胞正常状态下的抗增殖信号。另外，在肺癌、胃癌、宫颈癌、乳腺癌的研究中均有促细胞增殖的作用。而且通过DNA复制和转录调控两种机制发挥作用。

MCM6作为肿瘤的生物标志物和靶标的潜力

MCM6是一种敏感且特异的癌症生物标志物，在多种恶性肿瘤中均有表达。MCM6的表达与乳腺癌的发生发展呈负相关，这可能会影响未来乳腺癌研究的方向，MCM6可能是乳腺癌的诊断和预后指标。MCM6高表达的子宫内膜癌患者的寿命明显缩短，日常检查中应重视MCM6的检测，进行风险分层。肝细胞癌患者的MCM6水平与预后和侵袭性特征呈负相关。最近的一项研究报道，MCM6可能是诊断肝细胞癌的一种新的生物标志物和潜在的HCC分子靶点，特别是在中国南方壮族人群中。在肺癌中，MCM6是预后不良的重要标志，与Ki-67相关。

MCM6除了可以作为多种肿瘤预后和诊断的标志物外，还可以作为治疗靶点。在体外或体内抑制MCM6水平可诱导多种癌症细胞DNA复制、增殖和转移能力的下降。敲除MCM6可下调MEK/ERK通路的激活，抑制肝癌细胞增殖和转移能力。siRNA抑制MCM6显著降低胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。此外，由Rb磷酸化抑制剂介导的MCM6缺陷通过减慢细胞周期，显著减弱DNA复制系统以抑制增殖。