以毒攻毒的抗癌新武器 -溶瘤病毒

2018年2月22日，默沙东以160%的的溢价、3.94亿美金收购了澳大利亚溶瘤病毒厂家Viralytics，其核心产品是一款已经进入临床试验的溶瘤病毒CVA21。迄今为止，溶瘤病毒已成为国内外多家肿瘤创新药企的重要布局。

溶瘤病毒背景

溶瘤病毒疗法是一种直接作用于肿瘤细胞的治疗方法，通过对致病力较弱的病毒进行基因改造形成溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）。溶瘤病毒具有特异性复制能力，并能够激发机体产生抗肿瘤免疫反应，或利用癌细胞中缺陷的信号通路（如抑癌基因失活或缺陷）选择性在肿瘤细胞中复制，导致肿瘤细胞裂解与死亡。溶瘤病毒的发展历史久远。早在20世纪中期，人们就已经开始使用免疫接种或病毒感染来治疗癌症。由于当时的技术限制、强烈免疫反应和并发症等原因，导致溶瘤病毒发展受限，同时化疗和放疗显示出的颠覆性疗效也使得溶瘤治疗缺乏重视。近年随着病毒学和基因工程技术飞速前进，溶瘤病毒开启了肿瘤治疗的新途径。

溶瘤病毒作用机制由于大部分肿瘤细胞自身清除病毒的机制受损（如正常细胞清除病毒的关键因子蛋白激酶R），使得肿瘤细胞成为溶瘤病毒的完美攻击对象。溶瘤病毒主要通过三条途径发挥抗肿瘤作用[1]：①特异性癌细胞筛选机制：通过对病毒感染宿主所需的关键蛋白进行修饰，降低病毒对正常组织的感染，实现对肿瘤细胞的特异性感染，同时使病毒只在肿瘤细胞中复制；②病毒介导的肿瘤杀伤机制：溶瘤病毒成功精准定位并感染肿瘤细胞后，病毒以细胞作为加工厂进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞裂解后释放的子代病毒又将继续感染邻近的肿瘤细胞;③抗肿瘤免疫反应机制：病毒进入机体后会引发免疫系统的清除，诱导淋巴细胞和抗原递呈细胞浸润肿瘤感染位点，同时病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原可增强抗原递呈能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，最终形成长效的抗肿瘤免疫应答，防止肿瘤的复发和转移。

溶瘤病毒研发历史及现状早在2003年，重组腺病毒-p53抗癌注射液就获得了CFDA批准，成为世界上首个获准上市的基因治疗癌症药物；2004年，非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤；2005年，重组人5型腺病毒注射液（安科瑞）在中国获批上市，但这些产品的临床疗效尚未得到广泛认可。2017年9月，著名期刊《CELL》报道溶瘤病毒T-VEC与PD-1药物Keytruda联合用药用于黑色素瘤[2]，其缓解率高达62%，完全缓解率33%，其优秀的效果再次将溶瘤病毒推上了风口浪尖。近年来多家国外或跨国药企都在溶瘤病毒上进行了长远布局，如BMS与 PsiOxus 建立合作关系，共同开发一种溶瘤腺病毒；AbbVie与 Turnstone Biologics达成全球性研发合作协议获取其下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权；默沙东收购Viralytics为其CAVATAK（CVA21）溶瘤病毒配方；强生旗下公司杨森收购了BeneVir Biopharm，交易包含 BeneVir 专有的 T-Stealth 溶瘤病毒平台；勃林格殷格翰收购奥地利溶瘤病毒公司ViraTherapeutics。与其同时，多家国内的创新药企也在如火如荼地开展溶瘤病毒的研发，下表为部分国内处于临床阶段的溶瘤病毒产品：

由此可见，溶瘤病毒正逐渐走到抗肿瘤药物的舞台中央。

溶瘤病毒联合用药效果显著

溶瘤病毒单药效果有一定局限性，但其与其他抗癌药物的组合疗法显示出良好抗肿瘤效果，《JCO》一篇文章曾报道了一项对198名晚期恶性黑色瘤患者进行的对比试验[3]，接受T-VEC联合伊匹木治疗（98人）的患者用药有效率比接受单独的伊匹木治疗（100人）的患者用药有效率翻了一倍（39% vs. 18%）。溶瘤病毒的加盟，让CTLA-4抗体的有效率显著提升。《Cell》也曾报道一项关于21名晚期不可切除的恶性黑色素瘤患者的试验[2]，患者接受PD-1抗体K药联合T-VEC治疗后，有效率达到62%，完全缓解率33%。联合治疗疗效持续时间久，与PD-1抗体联合CTLA-4抗体，或者PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗效果不相上下。溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）或过继性T细胞治疗（Adoptive T-cell Therapy, ACT）共同使用，效果显著。三者相互作用的原理如下[4]:OVs破坏实体肿瘤，促进强大的抗病毒先天反应，并使肿瘤微环境产生炎症反应；随后溶解的肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原(Tumor Associated Antigen, TAA)来启动适应性免疫反应，使树突状细胞激活可以浸润肿瘤的抗TAA的T细胞；ICI可协助抗TAA T细胞激活，防止T细胞衰竭并使衰竭的T细胞重新激活；ACT效应细胞（T细胞受体T细胞、嵌合抗原受体T细胞、嵌合抗原受体自然杀伤细胞等）对实体瘤中的免疫抑制环境敏感，OV和ICI可以使其逆转恢复。

迈杰转化医学溶瘤病毒研发平台

迈杰转化医学作为精准诊断整体解决方案领导者，依托全组学平台专注于药物伴随诊断产品开发及商业化，目前已与多家创新药企建立战略合作关系。迈杰转化医学有着丰富的溶瘤病毒药物研发相关经验，下表是迈杰转化医学提供的溶瘤病毒解决方案。

迈杰转化医学部分项目经验展示

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参考文献[1] Oncolytic Viruses: a New Class of ImmunotherapyDrugs. Nature Reviews Drug Discovery, 2015[2] Oncolytic Virotherapy PromotesIntratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell, 2017[3] Randomized, Open-Label Phase II StudyEvaluating the Efficacy and Safety of Talimogene Laherparepvec in CombinationWith Ipilimumab VersusIpilimumab Alone in Patients With Advanced, UnresectableMelanoma. JCO, 2018[4] Oncolytic Viruses: Priming Time forCancer Immunotherapy. Bio Drugs, 2019

原创：Alfred

编辑：Grace