杰论系列 | ADC药物耐药及相关生物标志物研究进展-迈杰转化医学

杰论系列 | ADC药物耐药及相关生物标志物研究进展

来源：时间：2024-04-25

一、前言

近年来，抗体偶联药物（ Antibody-drug Conjugates, ADC ）在肿瘤治疗领域发展迅速。然而，部分患者在接受 ADC 疗法后，疾病仍会继续进展， ADC 药物的耐药性问题也日益受到关注。深入了解耐药机制至关重要，除了在出现获得性耐药时考虑更换药物或采用联合疗法外，还可以通过生物标志物来预测 ADC 药物的疗效，指导个体化治疗选择。

乳腺癌治疗领域在 ADC 药物的研究上取得了显著进展。 HER2 ADC 药物恩美曲妥珠单抗（ Trastuzumab Emtansine ， T-DM1 ）、德曲妥珠单抗（ Trastuzumab Deruxtecan ， T-DXd ），以及 TROP-2 ADC 药物戈沙妥珠单抗（ Sacituzumab Govitecan ， IMMU-132 ）为患者提供了新的治疗选择，革新了乳腺癌的治疗格局。除了药物开发的突破，该领域关于 ADC 耐药机制和生物标志物的研究也取得了重大进展，本文对此进行了综述，同时也总结了近期 B7-H3 和 TROP-2 ADC 药物在临床前耐药模型中的生物标志物的研究，为药企 ADC 药物研究在生物标志物方面的探索提供了参考。

迈杰医学拥有支持药物临床研究的综合性转化平台，已经积累支持多项 ADC药物的生物标志物检测及伴随诊断产品开发的经验，能够为ADC 药物研究提供全面而系统的研究方案。

二、ADC 药物耐药机制及生物标志物

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图 1 Resistance mechanisms of ADC^[1]

目前， ADC药物的耐药机制在乳腺癌中研究较为充分，如图 1 所示，包括以下四种：

1、抗体结合介导耐药

1）HER2表达下调导致 T-DM1耐药。

2）与 TROP-2 中 / 高表达的肿瘤相比，较低的 TROP-2 表达导致 IMMU-132 的反应率（ response rate, RR ）较低。

3）TROP-2 基因（TACSTD2 /TROP2 ^T256R ）的突变导致了对IMMU-132 的抗性。

2、药物运输受损

内吞作用受损被认为是 ADC耐药的另一种机制。在 ADC 细胞内化过程中，许多蛋白质起着至关重要的作用。 Endophilin A2 (Endo II) 是一种支架蛋白，参与无网格蛋白的内吞作用。 Endo II 表达受损与 HER2+ 乳腺癌模型 HER2 的内化减少以及对 T-DM1 的反应降低有关。

3、溶酶体功能受损

ADC的溶酶体降解依赖于酸性溶酶体环境和活跃的溶酶体酶。在 T-DM1耐药的乳腺癌细胞系中，检测到溶酶体碱化和溶酶体蛋白水解酶活性受损。不可切割的 ADC的裂解依赖于溶酶体酶的活性，这需要高度酸性的环境。酸性环境由一种调节溶酶体酸化的质子泵，即 V-ATPase来确保。在 T-DM1耐药的N87胃癌细胞系中，检测到 V-ATPase活性异常。 Bafilomycin A1通过抑制 V-ATPase，降低了 T-DM1的活性代谢产物的产量，从而减少了 T-DM1在 N87胃癌细胞中的细胞毒性，但对 T-DM1耐药的 N87细胞没有影响。在 T-DM1耐药的乳腺癌细胞系中也观察到了类似的情况，在 BT474细胞中发现溶酶体碱化和溶酶体蛋白水解酶活性受损。

4、有效载荷（Payload ）相关的耐药性

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表 1 乳腺癌中 Payload 相关的耐药性 biomarker 研究

Payload相关的耐药机制及相应的生物标志物包括以下（如表1 所示）：

1）一些细胞可能通过上调药物外排泵和干扰药物沉积来产生耐药性。在不同的 T-DM1 耐药细胞系中，已经证实了多药耐药相关蛋白 1 （ MRP1 ，由 ABCC1 编码）、 MRP2 （ ABCC2 ）和 MDR1 等药物外排蛋白的过度表达，并且通过分别同时使用 MRP1 、 MRP2 和 MDR1 的抑制剂可以恢复其敏感性。在 IMMU-132 中也观察到了类似的机制。在对 IMMU-132 不敏感的乳腺癌细胞系中，已证实乳腺癌耐药蛋白（ Breast Cancer Resistance Protein ， BCRP ，由 ABCG2 编码）也是一种 ATP 结合盒外排转运蛋白的过度表达，而抑制 ABCG2 有助于克服耐药性。

2）肿瘤细胞还可以通过改变 payload 的靶点来避免细胞毒性效应。在对 IMMU-132 耐药的三阴性乳腺癌（ Triple Negative Breast Cancer ， TNBC ）患者中发现了拓扑异构酶I （ Topoisomerase I ， TOPI ）的一个特定点突变，该突变被报道可诱导对临床 TOPI抑制剂的耐药性。同源重组修复（ Homologous Recombination Repair ， HRR ）途径的功能也与 IMMU-132 耐药性相关。

3） Cyclin B1/ 细胞周期蛋白依赖性激酶1 （Cyclin-Dependent Kinase 1 ，CDK1 ）复合物是细胞有丝分裂和有丝分裂灾难所必需的。一些T-DM1 耐药细胞通过Cyclin B1 缺陷来逃避凋亡。在具有不同水平的获得性 T-DM1耐药的 HER2+乳腺癌症细胞系中， T-DM1未能诱导 Cyclin B1的上调和随后的 CDK1活化。此外， Cyclin B1敲低会诱导 T-DM1耐药性，而 Cyclin B1的上调会部分致敏耐药性细胞。除了 Cyclin B1 ， Bcl-2/Bcl-xl 也参与细胞周期的调控。 Polo-like kinase1 （ PLK1 ）的抑制可以通过 CDK1 依赖的 Bcl-2 磷酸化来缓解 T-DM1 耐药性，而 Bcl-2/Bcl-xl 的抑制显著增强了 T-DM1 在 PDX 模型中对 T-DM1 敏感或耐药的抗肿瘤活性 ^[1] 。

三、临床前模型的 预测性/ 耐药性生物标志物研究进展

1、预测性生物标志物研究

近期，有报道通过 26个治疗耐药的转移性前列腺癌（ metastatic prostate cancer ， mPC ）模型研究 B7H3-ADC 疗效的预测性生物标志物。研究结果将促进以生物标志物为导向的试验设计，使得 ADC 疗法的临床益处最大化 ^[2] 。

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表 2 临床前动物模型生物标志物的疗效预测研究

B7H3-PBD-ADC 是一种强效的双链交联剂，对某些无法通过标准护理治疗方案得到缓解的mPC 亚型具有显著的抗肿瘤效果。 mPC 中几种获得性耐药机制似乎对吡咯并苯二氮杂䓬（ Pyrrolobenzodiazepine ，PBD ）的作用很敏感，这支持将其作为一种治疗策略，用于目前对已批准药物无效的癌症。

分析表明，通过一组综合生物标志物，可以识别对 PBD敏感的 mPCs ，这些生物标志物涵盖多种组织学表型，包括腺癌和小细胞神经内分泌前列腺癌（ Small Cell neuroendocrine Prostate Cancer, SCNPC ），并且涉及基因组标志物（ RB1 、 TP53 、 CHD1 和 ATR ）和 / 或表型标志物（ B7H3 、 SLFN11 和 RepStress 分数）。本研究报道的识别对特定癌症治疗的生物标志物的方法，使用了大量多样化的耐药 mPC 模型，这不仅可能增加向临床转化的可靠性，还可以为更精确的治疗方案分配提供机制上的见解。

2、耐药性生物标志物研究

在 TROP-2 ADC德达博妥单抗（ Dato-DXd）的耐药研究中，采用了耐药细胞系的建立，并发现了 Dato-DXd耐药模型中 SLFN11显著下降。同时， ATR抑制剂 ceralasertib（ AZD6738）与 Dato-DXd的联用在体内和体外实验中重新激活了对 Dato-DXd耐药的 NCI-N87细胞。这些数据用于揭示 Dato-DXd敏感性的新的生物标志物，并可能促使开发新的临床策略来应对 Dato-DXd耐药，例如与 ATR抑制剂的联合使用 ^[3] 。

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表 3 临床前耐药细胞系模型的生物标志物研究及联合用药指导

四、结论

目前， ADC药物在多种肿瘤类型的治疗中表现出比传统化疗更好的疗效，但耐药性仍然是不可避免的挑战。生物标志物在 ADC药物的研发和临床应用中扮演着至关重要的角色。选择合适的生物标志物有助于提高 ADC药物的靶向性和疗效 /耐药性的预测，从而为患者提供更多、更好的治疗选择，实现个性化治疗。

迈杰医学致力于 为药企提供全方位的临床研究解决方案 ， 公司拥有综合性的转化医学平台，在生物标志物检测和伴随诊断产品开发方面积累了丰富的经验，包括 免疫组化（ IHC）、荧光原位杂交（ FISH ）、 RNAscope技术、流式细胞术、分子（ NGS/ qPCR ）。凭借这些技术平台，迈杰医学成功支持了多个 ADC 药物项目的生物标志物检测和伴随诊断产品开发 , 同时具备为客户提供定制化解决方案的能力，使得迈杰医学成为药企在 ADC 药物研发和个性化治疗领域值得信赖的合作伙伴。

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图2 迈杰综合性转化医学平台

参考文献

[1] Chen YF, Xu YY, Shao ZM, et al. Resistance to antibody-drug conjugates in breast cancer: mechanisms and solutions. Cancer Commun (Lond). 2023;43(3):297-337.

[2] Agarwal S, Fang L, McGowen K , et al. Tumor-derived biomarkers predict efficacy of B7H3 antibody-drug conjugate treatment in metastatic prostate cancer models. J Clin Invest. 2023;133(22):e162148.

[3] Przybyla A, Rane C, Patel G , et al. Abstract LB227: Leveraging novel Dato-DXd resistance models to inform biomarker discovery and rational combinations to combat drug resistance. Cancer Res.2023; 83(8 Supplement): LB227.

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