杰论系列 | TROP2靶点：泛癌种疗法的种子选手-迈杰转化医学

杰论系列 | TROP2靶点：泛癌种疗法的种子选手

来源：时间：2024-07-18

一、

TROP2 靶点及相关信号通路

TROP2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2），由323个氨基酸构成，TROP2蛋白结构包括一个疏水性前导肽，一个细胞外结构域，一个跨膜结构域和一个胞质尾区(图1)^[1] ，胞质尾区中存在高度保守的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸结合序列和酪氨酸及丝氨酸磷酸化位点，对于信号转导具有重要作用。

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图1：TROP2蛋白结构特征

作为细胞膜表面糖蛋白受体，TROP2可通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达和降低纤黏蛋白黏附作用等促进肿瘤生长，增殖和转移。TROP2可调节以下多种信号通路网络，进而促进肿瘤发生发展（图2）。（A）TROP2的丝氨酸残基被蛋白激酶C磷酸化后，可作用于钙离子通道，进而通过激活MAPK途径、抑制p16表达、增强了AP-1活性等方式加速细胞周期和细胞增殖；（B）通过细胞膜内水解，TROP2胞内域和β-catenin共定位，上调下游周期素D1和原癌基因c-myc表达，促进肿瘤自我更新和增殖；（C）Trop-2 通过整合素β1-RACK1-FAK-Src信号轴降低肿瘤细胞黏附作用，促进肿瘤细胞侵袭和转移；（D）TROP2可调节下游细胞周期蛋白D1/E，细胞周期蛋白依赖激酶4/2，凋亡调节因子Bcl-2和bax等靶蛋白或靶基因表达，实现多种功能；（E）除了MAPK 通路外，TROP2还通过调节JAK/STAT3通路，PI3K/AKT通路，结合跨膜蛋白 Claudin-1，Claudin-7，IGF-1 等多种下游信号通路发挥作用^[1]。

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图2：TROP2介导的细胞内和细胞外信号通路

二、

TROP2在肿瘤中的表达及临床意义

TROP2首先在人胎盘滋养细胞中发现，在多种正常组织中均有表达，之后发现多种肿瘤细胞具有TROP2高表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等^[2]，因而在肿瘤治疗领域中引起了关注。TROP2的高表达与肿瘤患者生存期缩短和不良预后密切相关。例如在乳腺癌中，TROP2可促进淋巴结和远处转移，和总生存（overall survival，OS）不佳相关^[3]。但是TROP2对于预后的意义在不同研究中存在差异^[4]。也有研究显示TROP2膜定位/功能状态才对肿瘤进展具有影响，膜定位 TROP2和预后不佳相关，而细胞内TROP2则对预后具有有利影响^[5]。TROP2可能和部分药物治疗敏感性相关。有研究显示宫颈癌细胞过表达TROP2后，对顺铂敏感性增加^[6]。也有研究显示TROP2可预测乳腺癌细胞对于AKT抑制剂的治疗反应^[7]。

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图3：TROP2在不同肿瘤类型中的过表达率

三、TROP2 ADC药物临床研究开展及获批适应症

由于TROP2的表达和机制特征，针对该靶点的药物研发在不断进行。目前针对TROP2的疗法已经成药，且TROP2 ADC药物已经在多种肿瘤治疗中获得成功。国内TROP2 ADC药物的研发目前主要聚焦在乳腺癌、肺癌和尿路上皮癌领域（图4），最受关注的是戈沙妥珠单抗（Trodelvy ，SG）、Dato-DXd（DS-1062）和SKB264（MK-2870）。其中戈沙妥珠单抗已被FDA批准用于以下患者的治疗：①不可切除的，局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，既往接受过≥2种全身治疗，其中至少1种用于治疗转移性疾病；②HR+/HER2-的乳腺癌患者，接受过内分泌治疗和至少2种额外的转移性疾病的全身治疗；③先前接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。戈沙妥珠单抗也被NMPA批准用于既往接受过至少2种系统疗法（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除性局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，成为国内第一个获批的靶向TROP2的靶向药物。今年 FDA正式受理Dato-DXd生物制品上市许可申请，用于治疗既往接受过治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者；SKB-264也已进入III期临床。

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图4：TROP2临床研究数据

目前针对TROP2的ADC药物正在影响乳腺癌、肺癌及尿路上皮癌等多种肿瘤的治疗格局，药物在这些肿瘤中的成功是否可在其他肿瘤中复制值得期待，针对其它实体肿瘤（例如宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌）的临床研究也在开展中（图5）。未来研究还应纳入不同TROP2表达的不同肿瘤患者，并积极探索联合治疗等ADC药物优化策略。此外，随着临床广泛应用，也应进一步明确TROP2 ADC药物耐药机制，为TROP2靶点针对性治疗开拓广阔前景。

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图5：TROP2 ADC正在进行的临床研究

四、

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参考文献

[1] Liu X, et al. Advances in Trop2-targeted therapy: Novel agents and opportunities beyond breast cancer[J]. Pharmacol Ther. 2022;239:108296

[2] Liao S, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors[J]. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110

[3] Zhao W, et al. Trop2 is a potential biomarker for the promotion of EMT in human breast cancer[J]. Oncol Rep. 2018;40(2):759-766

[4] Wen Y, et al. A literature review of the promising future of TROP2: a potential drug therapy target[J]. Ann Transl Med. 2022;10(24):1403

[5] Ambrogi F, et al. Trop-2 is a determinant of breast cancer survival[J]. PLoS One. 2014;9(5):e96993

[6] Sin STK, et al. TROP-2 exhibits tumor suppressive functions in cervical cancer by dual inhibition of IGF-1R and ALK signaling[J]. Gynecol Oncol. 2019;152(1):185-193.

[7] Guerra E, et al. Trop-2 Induces Tumor Growth Through AKT and Determines Sensitivity to AKT Inhibitors[J]. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4197-205.

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