ERBB家族成员的异常信号在多种恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。针对这些信号通路的分子靶向药物显示出强大的临床疗效，但患者不可避免地会对这些分子靶向治疗产生耐药性。尽管免疫疗法包括免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种癌症类型的患者治疗中显示出持久的抗肿瘤反应，但在含有一些基因改变的癌症中，如ERBB家族成员激活的癌症中临床疗效有限，表明ERBB家族在抗肿瘤免疫逃逸中也有重要作用。试验显示对表皮生长因子受体（EGFR）变异的非小细胞肺癌患者和HER2变异的乳腺癌患者进行ICI治疗未能显示出临床益处，这表明EGFR和HER2信号可能在抑制抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。
近日日本科学家在Nature Reviews Cancer发表了关于ERBB受体家族信号调控抗肿瘤免疫的综述文章，讨论了ERBB家族成员的信号传递不仅影响自主性癌症发生发展的机制（如不受控制的细胞增殖），同时也研究了肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应，以及免疫基因组精准医学在免疫治疗和以ERBB家族成员信号为核心的分子靶向治疗中的潜在应用。
ERBB家族包括ERBB1-4四个受体，即EGFR、HER2、HER3和HER4。如图1，这四个受体可以形成同源或异源二聚体，不同受体有不同的配体，下游信号通路相互联系和相互重叠。其中PI3K–AKT和MAPK通路是比较重要的信号通路，另外还有PLCγ-PKC和 JAK2–STAT3信号通路。
图1. ERBB信号通路
从免疫学的角度看，EGFR和HER2信号通路可以抑制IFNγ的响应，进而抑制IRF和炎症性趋化因子的产生。EGFR信号激活一般会形成非炎症免疫微环境，EGFR信号通过PI3K–Akt信号与干扰素调节因子IRF1共同下调趋化因子配体CXCL10，导致效应CD8+T细胞减少。调节性T细胞（Treg细胞）通过JNK-JUN上调CC趋化因子配体22（CCL22）的表达，在EGFR突变癌症的非炎症TME中被招募。RAS–ERK、JAK2- STAT3和PI3K–AKT–NF-κB通路产生促肿瘤细胞因子cytokines和EGFR配体。此外，骨髓细胞中的EGFR信号可诱导促肿瘤炎症，并导致EGFR配体（如HB-EGF）的表达增加。Treg细胞中的EGFR信号阻止GSK3β降解FOXP3，增强Treg细胞的免疫抑制功能。
图2. EGFR信号通路在肿瘤微环境中对免疫细胞的作用
IFNγ的下调即IRF的下调可以直接抑制MHC-I的表达，与此同时PD-L1表达则被上调。MHC的下调进一步减弱了癌症的抗原性，减弱了免疫响应。如图3所示，在EGFR突变的癌症中，PI3K–AKT途径通过IRF1（MHC的转录因子之一）下调干扰素信号，RAS–RAF–MEK–ERK途径也负性调节MHC的表达。EGFR突变癌症的PD-L1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号的影响。在癌细胞中，PD-L1表达通过激活PIK3–AKT、RAS–RAF–MEK–ERK和JAK2- STAT3途径上调。另一方面，PD-L1的表达也通过IRF1信号被γ干扰素（IFNγ）上调。在HER2扩增的癌症中，HER2诱导TBK1的去磷酸化并减弱干扰素基因（STING）信号的刺激因子，导致干扰素信号的损伤，特别是作为MHC的转录因子之一的IRF3的信号损伤。抑制EGFR或HER2异二聚体信号的分子靶向疗法增加MHCⅠ类的表达和MHCⅡ类在EGFR突变和HER2扩增癌症中的表达。
图3. EGFR变异和HER2扩增引起的癌症抗原性降低
ERBB家族信号，尤其是EGFR和HER2信号，在促进肿瘤细胞增殖以及通过上述多种机制诱导免疫抑制性TME方面起着关键作用。由于EGFR突变造成了非炎症性的肿瘤微环境（TME），因此对PD-1/PD-L1等免疫检验点疗法容易产生抵抗。既往的研究已经发现，PD-1抑制剂治疗对EGFR野生型往往比EGFR突变型更有效。同时发现，PD-1等免疫检验点抑制剂对不同的EGFR突变的效果不同，因此对联合治疗的探索，特别是对细分突变型的分子机制的探索很有必要。目前有多种联合疗法在临床试验阶段，包括ERBB通路靶向疗法与免疫检验点、VEGF抗体、CD73抗体等（表1）。图4结合免疫治疗和分子靶向治疗的概念，对ERBB家族信号传导的分子机制进行了阐述。
表1. ERBB家族信号变异癌症的免疫疗法联合治疗
图4a．用EGFR-TKIs（或单克隆抗体）抑制EGFR信号可阻止免疫抑制细胞的浸润并可能增强抗肿瘤反应。EGFR-TKIs促进癌细胞产生干扰素的和被效应T细胞招募的趋化因子如CXCL10，减少免疫抑制性的细胞因子和趋化因子，从而提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。图4b. VEGF抑制剂是与ICIs联合治疗的选择之一。ICIs与抗VEGF单抗联合应用的疗效提高可能归因于免疫抑制细胞，特别是调节性T细胞（Treg细胞）的减少。这种联合治疗策略可能有益于对TKI耐药的EGFR突变肿瘤的治疗。图4c.
CD73单抗或A2AR拮抗剂可以抑制Treg细胞和骨髓源性抑制细胞（MDSCs）功能，增强树突状细胞（DC）和效应T细胞的活性。图4d. anti-HER2 mAbs诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），导致T细胞PD-1上调和肿瘤细胞PD-L1表达上调。抗体-药物结合物（ADC）保留anti-HER2 mAbs的功能，诱导免疫原性细胞死亡及MHCI在癌细胞中的表达，导致DC成熟，与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分化进入促炎M1型巨噬细胞并增加T细胞浸润。
图4. 靶向ERBB信号通路的治疗与免疫治疗的组合疗法
ERBB家族成员的异常信号通过两个方面促进肿瘤的发展：增强细胞生长和/或存活；通过直接调节免疫系统建立免疫抑制的肿瘤微环境，使肿瘤逃避抗肿瘤免疫反应。靶向异常ERBB家族信号可能通过多种机制提高对ICIs的敏感性，包括上调肿瘤抗原呈递、干扰和灭活免疫抑制细胞（如Treg细胞和MDSCs）以及下调免疫抑制分子。分子靶向治疗与肿瘤免疫治疗的联合疗法可以提高抗肿瘤疗效，未来可能借由免疫基因组精确医学开发出最佳的肿瘤治疗方法。
ERBB受体靶向疗法与免疫疗法有复杂的cross-talk机制，因此在联合疗法的临床开发策略上更为复杂。迈杰转化医学有成熟的ERBB通路与免疫信号通路生物标志物研究方案，帮助相关组合疗法的新药研发临床试验，欢迎垂询MARKETING@MEDxTMC.com。
Antitumour immunity regulated by aberrant ERBB family signaling. Nat Rev Cancer. 2021 Jan 18.
