2020年4月22日，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)加速批准了sacituzumab govitecan-hziy (TRODELVY，Immunomedics，Inc.)用于治疗既往接受过至少两种方案治疗的转移性三阴性乳腺癌（Metastatic Triple Negative Breast Cancer，mTNBC）患者【1】。TRODELVY是全球首个获批的靶向人滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast Cell Surface Antigen 2，TROP-2）的抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates，ADCs)。

2020年9月，吉利德宣布以210亿美元收购TRODELVY的开发药企Immunomedics，此前的2020年7月，阿斯利康与第一三共签订60亿美元的合作，共同开发TROP2 ADC DS-1062，显示越来越多药企关注TROP-2 ADC的开发。

ADCs的作用机制

ADCs通过linker将单克隆抗体和细胞毒性药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性识别作用将药物分子运送到靶细胞发挥作用。如图2所示， ADCs药物与靶细胞表面的特定抗原结合，并通过受体介导的内吞作用被内化，在酸性环境和蛋白水解酶的作用下，药物分子被释放到细胞质中，与其分子靶点结合后导致细胞周期停滞，继而发生凋亡【2】。

TRODELVY由小鼠骨髓瘤细胞产生的重组单克隆抗体分子（hRS7 IgGk）通过Linker连接SN-38分子组成（如图3所示）【3】。SN-38是抗肿瘤药物伊立替康（Irinotecan）的活性代谢产物，可抑制拓扑异构酶I的活性，并导致受影响的肿瘤细胞在有丝分裂S期发生DNA断裂。hRS7 IgGk可靶向识别TROP-2过表达的肿瘤细胞，并释放SN-38分子达到杀伤肿瘤细胞的作用【4】。

TROP-2的生物学意义

ADC药物开发成功的关键在于选择单克隆抗体特异性识别的靶点，TROP-2在多种恶性肿瘤中均发生过表达，是ADC药物开发的首选靶点。TROP-2是一种跨膜糖蛋白，如图4所示由胞外结构域、跨膜结构域、胞内结构域三部分构成，最初被认为是识别滋养层细胞的标志物，进一步研究证实其在多种实体瘤中过表达，并通过多种信号通路调控肿瘤的生长、侵袭和扩散【5】。

TROP-2在肿瘤细胞中的表达情况及预后意义

在正常组织中，TROP-2蛋白低表达或不表达，靶向TROP-2的药物可特异性识别TROP-2过表达的肿瘤细胞，而对正常细胞的毒副作用较小，因此TROP-2是一个极具潜力的药物治疗靶点。研究表明，TROP-2过表达与患者生存率降低、肿瘤侵袭性和转移性增强有关。表1中总结了TROP-2在各个癌种中的表达情况及预后意义【6】：

TROP-2靶向药物临床研究进展

由于TROP-2独特的生物学特性，目前在研的靶向药物均属于ADCs类，通过特异识别TROP-2的单克隆抗体偶联各种细胞毒性药物分子来实现。如表2所示，Immunomedics TRODELVY已经在国内启动II期临床试验，此外第一三共DS-1062，百奥泰BAT8003，科伦SKB264，君实&多禧DAC-002，Pfizer PF-06664178均进入临床I期，适应症包括三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等。TROP-2 ADC药物的成功开发，必将为晚期恶性肿瘤患者带来新的治疗选择及希望。

TROP-2的检测方法及意义

TROP-2 ADC药物主要通过靶向识别TROP-2过表达的肿瘤细胞，来达到杀伤肿瘤细胞的目的。在乳腺癌等癌种中，TROP-2的过表达被发现与更具侵袭性及预后不良相关，因此检测TROP-2蛋白是否过表达，对临床试验入组及伴随诊断开发具有重要意义。目前为止，FDA批准的基于蛋白水平检测的伴随诊断产品，如检测PD-L1、HER2、ALK、EGFR等蛋白的过表达，均使用免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）方法，说明IHC在伴随诊断开发方面，相比其他蛋白检测方法如ELISA等具有显著的方法学优势。FDA尚未批准TROP-2的伴随诊断，IHC具有灵敏度高、特异性高、周期短、成本低、院内开展容易等特点，是TROP-2 伴随诊断产品开发的首选方法。

迈杰转化医学的TROP-2检测能力

迈杰转化医学作为精准诊断整体解决方案领导者，依托全组学平台专注于药物伴随诊断产品开发及商业化，目前已与多家创新药企建立战略合作关系。迈杰转化医学拥有国内首屈一指的IHC检测平台，配备有Leica BondMax、Ventana BenchMark、Dako Autostainer Link48三大进口自动化平台，以及用于mIHC检测的Leica BondRX、PerkinElmer Vectra3 System平台。

在TROP-2 IHC检测方面，迈杰转化医学与多家药企合作，积累了丰富的检测和伴随诊断合作经验，并建立了综合考虑肿瘤细胞染色数量、细胞膜染色强度及完整性的判读标准（如表3所示）：

图5展示了迈杰转化医学检测的两例三阴性乳腺癌肿瘤组织（S01、S02）的HE、TROP-2 IHC染色结果图，结果显示两例样本均为TROP-2强阳性结果：

（5a）样本S01HE染色图

（5b）样本S01TROP-2 IHC染色阳性结果图

（5c）样本S02HE染色图

（5d）样本S02TROP-2 IHC染色阳性结果图

迈杰转化医学期待与众多创新药企鼎力合作，从中心实验室服务到伴随诊断开发和商业化，助力TROP-2 ADC药物研发和上市。

参考资料：

1. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-hziy-metastatic-triple-negative-breast-cancer.
2. Abdollahpour‐Alitappeh, M, Lotfinia, M, Gharibi, T,etal. (2019). Antibody–drug conjugates (ADCs) for cancertherapy: Strategies, challenges, and successes. J Cell Physiol , 234: 5628– 5642.
3. PRESCRIBING INFORMATION：TRODELVYTM (sacituzumab govitecan-hziy) forinjection, for intravenous use.
4. David M. Goldenberg and Robert M. Sharkey，Antibody-drug conjugatestargeting TROP-2 and incorporating SN-38: A case study of anti-TROP-2sacituzumab govitecan，MABS, 2019, VOL. 11, NO. 6, 987–995.
5. DavidM. Goldenberg，The emergence of trophoblastcell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target，Oncotarget, 2018, Vol. 9, (No. 48), pp: 28989-29006.
6. AnnaShvartsur and Benjamin Bonavida，Trop2 and its overexpression in cancers: regulationand clinical/ therapeutic implications，Genes & Cancer, Vol. 6 (3-4), March 2015.
7. 药物临床试验登记与信息公示平台：http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html.
8. http://ClinicalTrials.gov： https://clinicaltrials.gov/.